▲ 캐리옵토시스가 유발되는 실측 영상 프레임 / CREB3-CF 과발현으로 핵막의 폭발적 파열(프레임 4)을 관찰할 수 있으며, 그 결과로 핵 속의 내용물이 터져 나와 붕괴되면서 세포사멸이 이루어지는(프레임 5) 과정을 확인할 수 있음. 프레임 4의 화살표는 폭발적으로 터지면서 파열되는 핵막을 지시하며, 프레임 5의 화살표는 캐리옵토시스가 일어난 후 핵 내용물이 터져 나와 있는 모습을 보여주고 있다.(그림 및 설명=가톨릭대학교 조용연 교수)   © 특허뉴스

국내연구진이 캐리옵토시스(Karyoptosis)라 명명된 새로운 조절세포사(세포 내 단백질에 의해 조절이 이루어지는 세포사멸의 방법)의 분자 기전을 밝혀 암을 비롯한 인체 질병 예방 및 새로운 치료법과 치료제 개발의 단초를 제공했다. 

한국연구재단은 가톨릭대학교 조용연 교수 연구팀이 크랩3(CREB3) 단백질에 의해 유발되는 새로운 세포사멸법인 ‘캐리옵토시스’의 분자 기전을 규명했다고 밝혔다. 

세포핵을 둘러싼 핵막은 핵 내·외 물질과 신호의 교환, 염색체의 주성분인 크로마틴 리모델링과 유전자 발현을 조절하는 역할을 한다. 하지만 유전자 손상, 미접힘 단백질 스트레스 및 세포 이동 과정에서 핵막이 온전성을 상실하면 세포의 사멸을 유도한다. 참고로, 미접힘 단백질 스트레스는 발현된 단백질이 본연의 형태 및 기능 유지를 위해 접힘 구조가 형성되어야 하나, 세포 내 스트레스 유발 자극으로 인해 접힘 구조가 제대로 형성되지 못하여 발생하는 스트레스이다. 

2018년 영국에서 처음 보고된 캐리옵토시스는 핵막이 터지면서 핵 내 유전체 노출과 DNA 손상 신호전달 활성화로 세포가 사멸하는 특징을 가진 것으로 알려졌지만, 아직까지 핵막의 온전성 상실 원인과 이로 인한 세포사멸 과정 및 분자 기전은 규명되지 않았다.  

연구팀은 핵막이 터지면서 핵 내 유전체가 유출되고 DNA가 손상되어 세포가 사멸하는 캐리옵토시스 과정을 세계 최초로 실측영상으로 촬영하고 분자기전을 규명했다.  

분석결과 제2형 막내재 단백질인 CREB3가 크로마틴을 핵막에 속박하는 역할을 하였다. 또한 외부 자극 등 비정상적인 방법으로 CREB3에서 분절이 일어나면 핵내 지놈의 팽창력과 핵막 터짐을 막으려는 속박력 사이의 균형이 깨져 핵막이 폭발하듯 터지면서 세포사멸이 일어나는 것을 확인했다. 

연구팀은 캐리옵토시스가 기존 세포사멸법으로 알려진 아팝토시스, 오토퍼지 등과 바이오마커에서 중첩되지 않아 서로 독립적인 세포사멸임을 밝혔다. 또한 실험을 통한 예측결과, 캐리옵토시스의 세포사멸 영향력(전체 세포군에서 캐리옵토시스에 의해 사멸이 되는 세포군의 비)은 약 16-40%로 오토퍼지 등 기존 조절세포사와 유사하거나 탁월했다.  

조용연 교수는 “이번 연구는 생명 조절의 근원인 핵막의 온전성 유지 기전을 규명한 데 의의가 있다”라며, “CREB3 단백질을 통한 핵막 온전성 유지 분자 기전이 다양한 인체 질병에 대한 치료법 및 치료제 개발의 원천기술로 활용될 수 있길 기대한다”라고 밝혔다. 

이번 연구결과는 한국 생화학분자생물학회지 ‘실험분자의학(Experimental & Molecular Medicine, EMM)’ 온라인에 3월 13일 게재됐다.

논문명은 Dysregulated CREB3 cleavage at the nuclear membrane induces karyoptosis-mediated cell death 이다.