[사이언스] 동물모델에서 항간암 효능 갖는 펩타이드 설계

c-Src와 결합, 종양 생성 촉진하는 TM4SF5 방해할 펩타이드 제안

특허뉴스 선우정 기자 | 기사입력 2021/07/28 [12:10]

[사이언스] 동물모델에서 항간암 효능 갖는 펩타이드 설계

c-Src와 결합, 종양 생성 촉진하는 TM4SF5 방해할 펩타이드 제안

특허뉴스 선우정 기자 | 입력 : 2021/07/28 [12:10]

 

▲ 세포막단백질 TM4SF5와 세포질단백질 c-Src의 결합모델 / (왼쪽) 세포막에 위치한 TM4SF5와 세포질에 자리잡은 c-Src의 결합 구조를 분자모델링을 통해 예측한 모델. (오른쪽 위) 결합모델을 바탕으로 두 단백질의 상호작용에 중요한 아미노산 잔기들을 예측하였으며, 해당 잔기들의 역할을 돌연변이 분석을 통해 실험적으로 검증함. (오른쪽 아래) 역동적인 단백질의 움직임을 시뮬레이션 함으로써 단백질 상호작용 메커니즘을 원자 수준에서 제시하였음 (그림설명 및 그림제공 : 이화여자대학교 약학대학 최선 교수)   © 특허뉴스

 

세포의 과다 증식과 이동을 촉발하는 종양단백질간의 결합을 방해할 펩타이드(작은 단백질 조각)가 소개됐다.

 

한국연구재단은 서울대학교 이정원 교수, 이화여자대학교 최선 교수 연구팀이 간암 등에 관여하는 대표적 종양단백질 c-SRCTM4SF5(transmembrane 4 L six family member 5/세포막을 관통하는 단백질로 주로 정상 간보다 간암에서 발현이 높아지는 것으로 알려져 있다)의 결합을 방해하기 위한 펩타이드를 제안했다고 28일 밝혔다.

 

이 두 단백질의 결합은 세포의 증식이나 이동과 관련된 신호를 활성화시켜 종양을 유발하는 것으로 잘 알려져 있었다.

특히 마땅한 억제제가 없고 메커니즘이 완전히 밝혀지지 않은 만성 간질환에서도 이들 단백질이 관여하는 것으로 알려져 있었다.

 

연구팀은 분자모델링과 돌연변이 연구를 통해 간암에서 많이 발현되는 세포막 단백질 TM4SF5이 종양단백질 c-Src와 결합하는 부위를 상세히 밝혀냈다.

 

▲ TM4SF5 결합에 의한 종양단백질 c-Src 활성화 상세 기전 규명 / (왼쪽) 세포막에 존재하는 TM4SF5 단백질의 세포 내부 loop에 FAK이 결합하고 C-꼬리 부위에 타이로신 530이 인산화되어 불활성화된 c-Src가 접근할 수 있는 모습 (오른쪽) TM4SF5의 C-꼬리 부위에 불활성화된 c-Src가 접근하여 결합하였을 때, PTP1B도 결합하게 되어 타이로신 530을 탈인산화 시킴에 따라, c-Src는 구조변화를 일으키고 활성화되는 모습 (오른쪽 아래). 활성화된 c-Src는 또한 세포 내부 loop에 결합한 FAK을 인산화/활성화시킬 수 있음으로써, c-Src 자신 스스로 혹은 FAK/paxillin과 신호연계를 통하여 종양형성 및 암전이 기능을 향상시킬 수 있음. (그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 이정원 교수)   © 특허뉴스

 

TM4SF5C-꼬리 부위(C-terminus)가 세포질에 존재하는 불활성 화된 c-Src와 결합하여 c-SRC를 세포막으로 데려오고 여기에 탈인산화효소까지 결합하여 c-SRC를 활성화시키는 기전을 제시했다.

 

나아가 이를 토대로 두 종양단백질의 결합을 막을 수 있도록 TM4SF5C-꼬리 부위를 닮은 펩타이드 조각을 설계했다.

 

실제 TM4SF5와 경쟁, c-SRC를 낚아챔으로써 두 종양 단백질의 결합을 저지하길 기대한 것이다. 특히 세포침투를 돕는 바이러스 펩타이드 서열을 포함시켜 실질적 경쟁이 이뤄지도록 했다.

 

실제 이 펩타이드 조각을 종양 생쥐모델 및 폐로의 전이암 형성이 유발되는 동물모델에 넣어준 결과 암 형성 및 폐로의 전이정도가 대조군에 비해 저하되는 것을 확인했다.

 

분자모델링과 돌연변이 연구를 통해 종양단백질 상호작용 부위을 상세히 규명함으로써 이같은 상호작용을 저지할 수 있는 억제제 개발의 단초가 될 것으로 기대된다.

 

이번 연구의 성과는 의학 분야 국제학술지 ‘Theranostics’76일 게재되었다.

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