▲ 창백핵에서 도파민 조절의 ‘공간 규칙’과 도파민 고갈(6-OHDA) 상태에서의 재구성을 요약한 모식도 / 정상 상태(Control)에서 도파민 신호는 선조체–창백핵(striatopallidal) 억제성 시냅스 전달을 약화시키지만, 그 조절 양상은 창백핵의 세부 구역에 따라 두 가지 모드로 나뉨. DL/VM 구역에서는 도파민이 주로 시냅스 반응의 시간적 특성(temporal modulation)을 바꾸는 형태로 나타나 VL/DM에서는 신호의 전체 크기(gain modulation)를 조절하는 형태로 나타남. 이 하위 뇌 영역 특이적 도파민 조절은 서로 다른 도파민 수용체 아형의 활성화로 설명할 수 있음. 시냅스 전 신경세포에 발현된 D2 수용체(D2R)는 GABA 분비를 조절하는 방식으로, 시냅스 후 신경세포에 발현된 D4 수용체(D4R)는 GABA의 반응성을 조절하는 방식으로 작동하여, 결과적으로 창백핵 내부에 “바람개비(pinwheel) 형태”의 공간적 조절 규칙이 형성됨. 도파민이 감소한 상태(6-OHDA)에서는 이러한 창백핵 세부 구역별 조절 규칙이 단순히 약해지는 것이 아니라, 세부 위치에 따라 도파민 조절의 양상이 반대 방향으로 재편(reorganization)됨.(그림 및 설명=UNIST)   © 특허뉴스

뇌 속 도파민은 하나의 방식으로 작동하는 것이 아니라, 같은 신경회로 안에서도 위치에 따라 전혀 다른 방식으로 신호를 조절한다는 사실이 처음으로 밝혀졌다. 기존의 ‘균일한 신경 조절’ 개념을 뒤집는 이번 발견은 파킨슨병 등 퇴행성 뇌질환 치료 전략에 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.

UNIST 생명과학과 김재익 교수 연구팀은 기저핵 간접경로에서 도파민이 억제성 신호를 조절하는 방식이 뇌 내부 위치에 따라 달라지는 ‘공간 규칙’을 규명했다고 20일 밝혔다. 연구 결과는 국제 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)에 게재됐다.

기저핵은 자발적인 운동을 조절하는 핵심 뇌 영역으로, 그중 ‘간접경로’는 불필요한 움직임을 억제하는 역할을 담당한다. 이 과정에서 선조체와 외측 창백핵(GPe)을 연결하는 시냅스는 가바(GABA)라는 억제성 신경전달물질을 통해 작동하며, 도파민은 이 신호의 강도를 조절하는 핵심 물질로 알려져 있다.

연구팀은 외측 창백핵을 네 개의 구획으로 나눠 분석한 결과, 도파민의 작동 방식이 영역별로 뚜렷하게 다르다는 점을 확인했다. 배외측과 복내측 영역에서는 도파민이 D2 수용체를 통해 가바 방출 자체를 줄여 억제 신호를 약화시키는 반면, 배내측과 복외측 영역에서는 D4 수용체가 작용해 동일한 신호에 대한 반응성을 낮추는 방식으로 억제 효과를 만들어냈다.

즉, 도파민은 한쪽에서는 신호의 ‘양’을 줄이고, 다른 쪽에서는 신호에 대한 ‘민감도’를 낮추는 방식으로 서로 다른 조절 메커니즘을 작동시키고 있었던 것이다.

더 주목할 점은 도파민이 고갈된 상황에서 이 공간 규칙 자체가 재편된다는 사실이다. 파킨슨병과 유사한 조건을 만든 실험에서, 기존에는 영향을 받지 않던 영역에서 새로운 조절 반응이 나타나고, 반대로 기존에 강하게 작용하던 영역에서는 효과가 약화되는 변화가 확인됐다.

이는 도파민 감소가 단순히 신호 강도를 낮추는 수준을 넘어, 뇌 회로의 작동 구조 자체를 바꾸는 요인으로 작용할 수 있음을 보여준다.

제1저자인 이영은 연구원은 “도파민 결핍이 뇌 기능을 전반적으로 약화시키는 것이 아니라, 회로의 작동 방식 자체를 재조정할 수 있다는 점을 확인한 결과”라고 설명했다.

김재익 교수는 “기저핵을 통과하는 감각 및 운동 정보가 뇌 내부 위치에 따라 서로 다르게 변조된다는 사실을 규명했다”며 “특정 뇌 영역과 수용체를 정밀하게 겨냥하는 맞춤형 치료제 개발에 중요한 과학적 기반이 될 것”이라고 밝혔다.

이번 연구는 뇌 질환 치료 접근법을 ‘전체 조절’에서 ‘정밀 타깃 치료’로 전환하는 계기를 마련했다는 점에서 의미가 크다. 향후 파킨슨병뿐 아니라 다양한 신경계 질환에서 보다 정교한 치료 전략 수립에 기여할 것으로 전망된다.

논문명은 Distinct modes of dopamine modulation on striatopallidal synaptic transmission이다.